化疗是肿瘤治疗的重要手段，临床上常根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学原理设计出许多不同的联合用药方案。然而联合用药在增加疗效的同时可能会因为药物之间的相互作用或者抗癌药物作用的周期特异性对化疗的疗效及毒性产生影响，所以正确的给药顺序不仅可以增加抗肿瘤疗效还可以减少毒副反应。
1.联合化疗的细胞增殖动力学原则
化疗药物分为周期非特异性药物（CCNSA，作用于细胞周期的任何时相，对整个增殖周期的细胞均有杀伤作用）和周期特异性药物（CCSA，主要作用于某一特定时相，杀灭该时相的肿瘤细胞）。
1.序贯化疗
对于增殖较快的肿瘤，处于增殖期的细胞较多，先用CCSA杀灭周期敏感细胞，之后用CCNSA杀灭其他各期的肿瘤细胞，如绒癌、白血病等。
对于增殖较慢的肿瘤，先用大剂量有效的CCNSA，大量杀灭肿瘤细胞，使肿瘤细胞总数减少后，驱动更多的G0期细胞进入增殖周期，继而选用CCSA以杀伤重新进入增殖周期的细胞。
2.同步化疗
用CCSA在杀灭处于对此药敏感时相的肿瘤细胞的同时，又能够延缓肿瘤细胞在周期中的进程，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞在某一时相的暂时性蓄积，即部分同步化。此时给予对该时相具有杀伤作用的药物或放疗能明显增效，如用S期药物使G1细胞聚集，然后用主要作用于G1期的药物或放疗，可使疗效提高。
2.常见联合化疗方案的用药顺序
1. TP方案
顺铂与紫杉醇（TP）联合化疗在肺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤中都有广泛的应用。两者联用时若先给予顺铂，可使紫杉醇的清除率下降约30%，从而引起严重骨髓抑制同时降低抗癌活性，故两者联用宜先用紫杉醇。
2. GP方案
顺铂与吉西他滨（GP）联用是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）化疗一线用药， 吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤修复、增加双链断裂及顺铂-DNA复合物的形成，从而增加顺铂的抗肿瘤活性，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低，联用时宜先给药。
3. IP方案
顺铂与伊立替康（IP）联用时，先给予顺铂可使伊立替康的活性代谢产物清除率增加，从而降低严重的恶心、呕吐、腹泻及中性粒细胞减少的发生率，同时化疗有效率较高。故两者联用时可先给予顺铂。
4. AT方案
多柔比星联合多西他赛（AT）是乳腺癌患者常用化疗方案，一项多中心随机Ⅲ期临床试验研究了A-T序贯给药（给予3个周期多柔比星，随后再给予3个周期多西他赛）和AT同时给药的差异。结果发现两组患者在ORR、TTP、OS等方面均无显著差异，但A-T方案中发热性中性粒细胞减少、乏力及腹泻等不良反应发生率更低[1]。
5. FOLFIRI方案
伊立替康、亚叶酸钙（CF）及5-FU联用的FOLFIRI方案是治疗晚期结肠癌（ACC）的常用方案。5-FU在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，它可结合并抑制胸苷酸合成酶（该酶在DNA修复和复制中十分重要）。亚叶酸在体内转化成5,10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强5-FU对该酶的抑制作用。有研究发现，给予伊立替康后再用CF及5-FU，伊立替康的中间体SN-38的AUC较之相反顺序下降约40％，且不良反应的发生率更低，同时患者的耐受性增加[2]。故该方案的给药方法为先给予伊立替康，在伊立替康输注后立即给予亚叶酸钙，之后再给予5-FU持续静脉滴注。
6. 其他的化疗方案
多柔比星、环磷酰胺及多西他赛联用（TAC）时，应在多柔比星及环磷酰胺输注1 h后给予多西他赛。
奥沙利铂、亚叶酸钙及5-FU联用（FOLFOX6）时，奥沙利铂须在5-Fu前滴注。
顺铂与长春瑞滨联用时，应先给予顺铂；与依托泊苷联用时，应先给予依托泊苷；与培美曲塞联用时，应在培美曲塞给药结束30分钟后输注。
参考文献：
[1] Alba E, Martin M, Ramos M, et al. Multicenter randomized trail comparing sequential with concomitant administration of doxorubicin and docetaxel as first-line treatment of static breast cancer: a Spanish breast cancer research group(GEICAM-9903) phase III study[J].J Clin Oncol,2004,22(13):2 587.
[2] Falcone A,Paolo AD, Masi G, et al. Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive static colorectal cancer patients[J]. J Clin Oncol,2001,19(15):3 456.
作者：一凡
来源：医学界肿瘤频道
标题：联合化疗，用药顺序很关键！
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